獸用中藥和天然藥物質量控制

獸用中藥、天然藥物質量控制研究技術指導原則

根據(jù)《獸藥管理條例》和《獸藥注冊管理辦法》的有關規(guī)定，針對獸用中藥、天然藥物制劑的特殊性，擬定質量控制研究技術指導原則。

該指導原則是獸用中藥、天然藥物研究指導原則體系中的重要組成部分，需要正確認識不同指導原則之間的聯(lián)系。

   鑒于中藥本身研究的復雜性，該技術指導原則提倡具體問題具體分析，鼓勵根據(jù)自身產品的特點進行有針對性的研究。

一、基本原則

中藥的質量控制是貫穿于中藥研發(fā)、生產、貯運全過程的系統(tǒng)工程。需要從原料、工藝、質量標準、穩(wěn)定性、包裝等多方面進行研究。需要建立原輔料、中間體、成品等的質量標準，進行系統(tǒng)的質量控制。

質量控制研究的基本內容包括：處方及原料、制備工藝、質量研究及質量標準、穩(wěn)定性研究等。質量控制研究的目的是保證藥物質量的穩(wěn)定、可控。

二、處方及原料

（一）處方中的藥材應符合法定藥材標準的要求。若無法定標準的藥材，應研究建立相應的藥材標準，并附鑒定報告，新的藥用植物其基源鑒定需國家級植物研究單位出具鑒定報告。

（二）處方中的提取物應符合法定標準的要求。其制備方法、工藝參數(shù)等均應與法定標準一致，并保留原提取物標準中的含量測定方法。如對原提取物質控方法進行改進，則應對標準進行修訂或增訂。如無法定提取物標準，則應建立相應的提取物標準。

（三）中西復方制劑處方中的化學藥品應符合法定標準，并應使用合法來源的原料。

   （四）處方中含有毒性藥材時，應將其處方量和制成總量，用量與毒性藥材法定標準中規(guī)定的日用劑量比較，若超過劑量的，應提供相關文獻資料說明其安全性。

（五）已有國家標準更改劑型的，其處方藥味、處方劑量比例應當與已上市標準一致。

（六）所用藥材應明確品種、產地等。

三、制備工藝

（一）應按照《獸用中藥、天然藥物提取純化工藝研究技術指導原則》進行研究，明確工藝路線、提取溶媒、提取次數(shù)、純化條件、濃縮干燥時間等工藝控制參數(shù)。

（二）應進行至少3批、1000個制劑單位的10倍以上的中試試驗，以考察中試放大規(guī)模后工藝的穩(wěn)定性和可操作性，并提供相應中試試驗和檢測數(shù)據(jù)，以反映工藝放大后的基本情況。

（三）所用輔料應符合藥用輔料標準要求。如輔料的使用對其安全性或有效性可能產生較大影響的，應提供研究資料，以證實其安全性或有效性。

（四）工藝無質的改變的產品，其生產工藝應與已上市標準基本一致，并不得變更已上市標準工藝路線等工藝參數(shù)和制成品量。

四、質量研究及質量標準

獸用中藥、天然藥物質量標準是中藥研究與評價的重要依據(jù)。

該項內容應匯總獸用中藥、天然藥物制劑研制過程中研制者對其處方中藥味或制劑所進行的與質量有關的理化性質研究的文獻資料和試驗資料。質量標準的研究與制訂應在此基礎上進行，并充分利用現(xiàn)代研究成果，盡可能體現(xiàn)出質控指標與藥品安全性、有效性的關聯(lián)，并使質控方法更科學、更合理。

（一）質量研究的文獻資料

提供處方中各藥味所含主要化學成分的相關文獻資料，內容包括主要成分或類別成分的理化性質、鑒別、檢測方法及含量測定等內容。

（二）質量研究的試驗資料

質量研究的試驗資料包括原輔料質量研究和制劑質量研究兩部分。

1、原輔料的試驗資料

原料質量研究包括來源及鑒定依據(jù)、有效部位篩選、產地加工、性狀、組織特征、理化性質、鑒別、檢查、含量測定等研究資料（方法、數(shù)據(jù)、圖片和結論）及文獻資料。提取物還應包括工藝篩選研究。法定標準中收載的品種應符合國家標準，毒性藥材用量和涉及瀕危物種藥材的使用應符合國家的有關規(guī)定。無法定標準的應研究建立相應的標準，標準應符合《中國獸藥典》現(xiàn)行版的格式。

輔料的研究包括理化性質、用量、質量要求及相容性研究等。

2、制劑質量研究的試驗資料

制劑質量研究的試驗內容包括制劑的性狀、鑒別、檢查、浸出物或含量測定等，資料中應將研究的結果寫明。

（三）質量標準草案及起草說明

一個科學、完整的新藥質量標準應能全面地反映新藥評價的各個方面，除藥學評價的結果外，藥理學、毒理學、藥物動力學以及臨床試驗的資料都是制定新藥質量標準草案的重要依據(jù)，是多種學科研究工作的綜合。包括質量規(guī)格、檢測方法和臨床應用等方面。

1、質量標準制定前提

“安全、有效”是藥品成立的大前提，必須在研究成熟后的處方、原輔料及制備工藝的條件下，制備中試產品，進行質量研究和制定標準，因此制定標準有以下三個先決條件：

（1）處方固定

在制定質量標準之前，必須要求處方固定，各原料的數(shù)和量，確實無誤，毫無保留，才可以進行質量標準的研究和實驗設計。

（2）原料(藥材、飲片、提取物)及輔料穩(wěn)定

藥材除藥用部位、產地、采收加工和加工涉及質量優(yōu)劣外，重要的是藥材的真?zhèn)闻c地區(qū)習慣用藥品種的鑒別與應用。

　?。?）制備工藝穩(wěn)定

2、質量標準內容及起草說明

（1）原料藥（藥材）的質量標準及起草說明

原料藥（藥材）質量標準應包括名稱、漢語拼音、藥材拉丁名、來源、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、炮制、性味與歸經、功能、主治、用法與用量、注意及貯藏等項。書寫格式與術語參照現(xiàn)行版《中國獸藥典》。如國家標準或省、市、自治區(qū)標準有收載者，應寫明其基源、藥用部位、主要產地及引用標準來源等。藥材來源應包括原植（動、礦）物的科名、中文名、拉丁學名、藥用部位、采收季節(jié)和產地加工等，礦物藥應包括礦物的類、族、礦石名或巖石名、主要成分及產地加工。藥材均應固定其產地。原植（動、礦）物需經有關單位鑒定。性狀包括藥材的外形、顏色、表面特征、質地、斷面及氣味等描述，一般以完整的干藥材為主，易破碎的還須描述破碎部分。檢查包括雜質、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金屬、砷鹽、農藥殘留量、有關的毒性成分等項目。炮制應制訂合理的加工炮制工藝，明確輔料用量和炮制品的質量要求。鑒別、含量測定同制劑鑒別、含量測定項。

   起草說明應說明制訂質量標準中各個項目的理由，規(guī)定各項目指標的依據(jù)、技術條件和注意事項等，既要有理論解釋，又要有實踐工作的總結及試驗數(shù)據(jù)。

   （2）制劑的質量標準及起草說明

擬定的質量標準應確實反映和控制最終產品質量。其內容一般包括中文名稱、漢語拼音、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物測定、含量測定、功能、主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏、有效期等項目。書寫格式與術語參照現(xiàn)行版《中國獸藥典》。

起草說明應對標準草案中所設定項目的研究方法及方法驗證等內容進行說明。包括制定各個項目的理由，規(guī)定各項目指標的依據(jù)、技術條件和注意事項等。具體內容涉及到實驗原理的解釋、試驗數(shù)據(jù)的獲得和實驗結果的評述等。具體要求如下：

①名稱。應按獸用中藥、天然藥物通用名稱命名指導原則進行。

②處方。應列出全部藥味和用量，全處方量應以制成1000個制劑單位的成品量為準。藥味的排列順序應根據(jù)組方原則按君、臣、佐、使順序排列。炮制品需注明。藥典未收載的炮制品，應說明炮制方法，明確輔料用量和炮制品質量要求。

③制法。應寫明制備工藝的全過程，列出關鍵工藝的技術條件、參數(shù)及技術要求等。主要敘述處方共多少味、各藥味處理的關鍵工藝及與質量控制相關的參數(shù)，如浸膏的相對密度、輔料的名稱、用量和標準、制成品的總量等。起草說明中應描述詳細的操作過程；說明關鍵工藝的各項技術指標和關鍵半成品的質量標準，及確定最終制備工藝及其技術條件的理由。

④性狀。一般應描述劑型及除去包裝或包衣后的色澤、形態(tài)、氣味等。注射劑應描述顏色、狀態(tài)等物理性狀。注射劑由于其原料的影響，允許有一定的顏色，但同一批號成品的顏色必須保持一致；在不同批號的成品間，應控制在一定的色差范圍內，注射劑的顏色不宜過深，以便于澄明度檢查。

⑤鑒別。鑒別方法包括顯微鑒別（組織切片、粉末）、理化鑒別、光譜鑒別、色譜鑒別等。要求專屬性強、靈敏度高、重現(xiàn)性較好。顯微鑒別應突出描述易察見的特征。理化、光譜、色譜鑒別，敘述應準確，術語、計量單位應規(guī)范。色譜法鑒別應選擇適宜的對照品或對照藥材?？筛鶕?jù)處方組成及研究資料確定建立相應的鑒別項目，原則上應對處方中的所有藥味進行鑒別研究，研究建立具有專屬性的鑒別項，特別首選君藥、貴重藥、毒性藥及混亂品較多的藥味，對處方中用量小或者干擾大，而不能檢出者應用實驗結果予以說明。重現(xiàn)性好確能反映組方藥味特征的特征色譜或指紋圖譜鑒別也可選用。

起草說明應說明鑒別方法的依據(jù)及試驗條件的選定（如薄層色譜法的吸附劑、展開劑、顯色劑的選定等），理化鑒別和色譜鑒別應列出陰性對照試驗結果，以證明其專屬性，并提供3批以上樣品檢測結果，以證明其重復性。鑒別方法與所鑒別的對象一一對應，并做詳細說明。藥典未收載的試液，應注明配制方法及依據(jù)。顯微鑒別應附粉末特征彩色圖片，薄層色譜應附彩色圖片，光譜、色譜等應附圖譜，圖譜、彩色圖片應清晰、真實。特征圖或指紋圖譜需有足夠的實驗數(shù)據(jù)和依據(jù)，確認其可重復性。色譜鑒別所用對照品及對照藥材，應符合對照品研究技術要求。

⑥檢查。應說明各檢查項目的理由及其試驗數(shù)據(jù)，闡明確定該檢查項目限度指標的意義及依據(jù)，并制訂相應的限量范圍。對制劑中的重金屬、砷鹽也應進行檢查。工藝中使用了第一、二類有機溶劑的，應建立相應有機溶劑殘留量檢查項。注射液除按《中國獸藥典》現(xiàn)行版附錄注射劑項下規(guī)定的檢查項目進行檢查外，還應根據(jù)不同給藥方法的要求，對色澤、pH值、蛋白質、鞣質、樹脂、草酸鹽、鉀離子、熱原、重金屬、砷鹽、熾灼殘渣、水分、異常毒性、溶血試驗、刺激性試驗、過敏試驗、總固體量測定等項目進行相關的研究考察。

⑦浸出物：根據(jù)所含化學成分及指標性成分建立浸出物測定方法和限度。應說明規(guī)定該項目的理由，所采用溶劑和方法的依據(jù)，列出實測數(shù)據(jù)，各種浸出條件對浸出物量的影響，制訂浸出物限（幅）度的依據(jù)和試驗數(shù)據(jù)。

⑧含量測定。應建立處方中主要藥味所含成分的含量測定項目，優(yōu)先研究處方中君臣佐使所含成分、已知有效成分的含量測定方法，并進行方法學考察，根據(jù)實驗檢測結果制定合理的含量限度。一般應對處方中主藥、貴重藥等制訂相應的含量測定項目。含有毒性藥的制劑（如馬錢子等），應建立含量測定方法和含量限度。對于既是毒性成分又是有效成分的含測指標，應規(guī)定含量范圍（制訂上下限）。中西復方制劑中的化學藥應建立含量測定方法。有效部位制劑，一般應建立有效部位及主要代表成分的含測方法，并規(guī)定有效部位的含量范圍。有效成分制劑，應明確有效成分的標示量，規(guī)定其含量范圍。其含量限度應依據(jù)10批、20個樣品的檢測結果、藥材的含量狀況、穩(wěn)定工藝條件下的轉移率、穩(wěn)定性研究結果的含測數(shù)據(jù)等進行確定。必要時可在質量標準中建立多個含測指標，以提高產品質量的可控性。含量測定方法的線性關系、精密度、重現(xiàn)性和回收率試驗等應遵循《獸用中藥、天然藥物質量標準分析方法驗證指導原則》。

亦可建立相應的圖譜測定或生物測定等其他方法進行質量控制。

起草說明含量測定對象和測定成分選擇的依據(jù)。根據(jù)處方工藝和劑型的特點，選擇相應的測定方法，并闡明含量測定方法的原理，確定該測定方法的方法學參考資料和相關圖譜。含量測定所用對照品應符合要求。

⑨功能、主治、用法與用量、注意貯藏及有效期等。根據(jù)制劑的研究資料，敘述其需要說明的問題，包括各種禁忌、孕畜、幼畜及其他疾患的禁忌等。

⑩規(guī)格：制訂制劑單位的重量、裝量或標示含量等。

3、對照品內容及要求

質量標準中所需對照品，如為現(xiàn)行國家藥品標準收載并由中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所或中國藥品生物制品檢定所提供者，可直接按類別采用。但應注明所用對照品的批號、類別等。其它來源的品種則應按以下要求提供資料。

（1）對照品

①對照品的來源。由植、動物提取的需要說明原料的科名、拉丁學名和藥用部位及有關具體的提取、分離工藝、方法；化學合成品注明供應來源及其工藝方法。

②確證。驗證已知結構的化合物需提供必要的參數(shù)及圖譜，并應與文獻值或圖譜一致，如文獻無記載，則按未知物要求提供足以確證其結構的參數(shù)。如元素分析、熔點、紅外光譜、紫外光譜、核磁共振譜、質譜等。

③純度?；瘜W對照品應進行純度檢查。純度檢查可依所用的色譜類型，如為薄層色譜法，點樣量應為所適用檢驗方法點樣量的10倍量，選擇三個以上溶劑系統(tǒng)展開，并提供彩色照片。色譜中應不顯雜質斑點。

④含量。含量測定用對照品，含量(純度)應在98%以上，供鑒別用的化學對照品含量(純度)應在95%以上, 并提供含量測定的方法和測試數(shù)據(jù)及有關圖譜。

⑤穩(wěn)定性。依法定期檢查，申報生產時，提供使用期及其確定依據(jù)。

⑥包裝與貯藏 根據(jù)穩(wěn)定性試驗結果確定貯藏條件。

（2）對照藥材

①品種鑒定。經過準確鑒定并注明藥材來源，多品種來源的對照藥材，須有共性的鑒別特征。

②質量。選定符合國家獸藥標準或藥品標準規(guī)定要求的優(yōu)質藥材。

③均勻性。必須粉碎過篩，取均勻的粉末分裝應用。

④穩(wěn)定性。應考察穩(wěn)定性, 提供使用期及其確定依據(jù)。

⑤包裝與貯藏。置密閉容器內，避光、低溫、干燥處貯藏。

（3）對照品使用說明

對照品應注明中英文名稱、分子式、批號、使用期及適用于何種檢測方法，含量測定用化學對照品應注明含量。對照藥材應注明中文名、拉丁學名、批號、使用期及貯存條件。

五、制劑穩(wěn)定性試驗要求

獸藥穩(wěn)定性是獸藥質量的重要評價指標，是確定獸用中藥、天然藥物制劑有效期的主要依據(jù)。獸用中藥、天然藥物制劑在申請臨床驗證及配制生產時需報送穩(wěn)定性試驗資料?？疾熘苿┓€(wěn)定性的指標為該制劑所建立的質量標準中的性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、衛(wèi)生學檢查等項目，必要時可根據(jù)需要增加敏感的考察指標，以全面反應產品的穩(wěn)定。穩(wěn)定性考察樣品應采用中試生產的樣品、擬上市的包裝。穩(wěn)定性試驗設計、研究方法應按照《獸用中藥、天然藥物穩(wěn)定性試驗技術指導原則》進行。有效成分制劑或所含有效成分對光、熱、濕敏感的制劑，應進行穩(wěn)定性影響因素試驗，以全面考察產品對光、濕、熱等的穩(wěn)定性，為包裝材料、貯存條件選擇提供依據(jù)。貯存條件產品的有效期、貯存條件，以穩(wěn)定性研究結果確定。